ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝ <<ΣΠΑΝΙΟ>> ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ
Γ. ΓΙΑΝΝΟΠΟΥΛΟΣ Δ/ΤΗΣ ΕΣΥ
ΔΙΔΑΚΤΩΡ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΜΩΝ
Β ΠΡΟΠΑΙΔΕΥΤΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ Π.Γ.Ν «ΑΤΤΙΚΟΝ»
Άνδρας 49 ετών, εισήχθη και νοσηλεύτηκε για διερεύνηση επιγαστρικών ενοχλημάτων από 7μήνου, γενικευμένου κνησμού από 3μήνου και τρανσαμινασαιμίας.
Ατομικό αναμνηστικό :
- Άτυπα επιγαστρικά ενοχλήματα από ετών χωρίς διερεύνηση ή λήψη συστηματικής αγωγής
- Υπάρχει επαγγελματική έκθεση σε διαλύτη PER (τετραχλωράνθρακας) (είχε καθαριστήριο αλλά τους τελευταίους 6 μήνες δεν δουλεύει ).
Στο κληρονομικό ιστορικό αναφέρεται ότι η μητέρα του πάσχει από σακχαρώδη διαβήτη τ. 2.
ΠΑΡΟΥΣΑ ΝΟΣΟΣ
Ο ασθενής από 7μήνου αναφέρει επιδείνωση ατύπων επιγαστρικών ενοχλημάτων για τα οποία υπεβλήθη σε γαστροσκόπηση και διαπιστώθηκε οισοφαγίτιδα και μικροεξελκώσεις βολβού 12δακτλυλου. Χορηγήθηκε αγωγή με παντοπραζολη με αποτέλεσμα βελτίωση χωρίς όμως πλήρη ύφεση και έκτοτε συνέχισε αγωγή συντήρησης.
Επίσης από 5μήνου ο ασθενής παρουσιάζει επεισόδια βήχα για τα οποία εξετάσθηκε από πνευμονολόγο ,υποβλήθηκε σε σπιρομέτρηση, όπου διαπιστώθηκαν ευρήματα ως επί ήπιου βρογχικού άσθματος.
Από 3μήνου προστίθεται επίμονος γενικευμένος κνησμός με άτυπο φευγαλέο εξάνθημα, για το οποίο από εξωτερικό ιατρό χορηγήθηκε επί 10ημέρου κορτικοειδές (ασαφείς πληροφορίες), με αποτέλεσμα παροδική βελτίωση.
Λίγες ημέρες προ της εισαγωγής του, λόγω επιδείνωσης του κνησμού, από δερματολόγο χορηγήθηκε αγωγή με σετιριζινη και υποβλήθηκε σε βασικό εργαστηριακό έλεγχο, στον οποίο διεπιστώθη: ηωσινοφιλία(12%) , τρανσαμινασαιμία (SGOT 262, SGPT 794) αυξημένο σάκχαρο αίματος (340 mg%), χολερυθρίνη 3.38mg% (μικρή υπεροχή της εμμέσου) και αποφασίστηκε εισαγωγή για περαιτέρω διερεύνηση.
Να σημειωθεί ότι δεν αναφέρεται αξιόλογη απώλεια βάρους , πυρετός ή άλλη συνοδός συμπτωματολογία καθώς και λήψη άλλων φαρμάκων.
Κατά την αντικειμενική εξέταση ο ασθενής ήταν σε καλή γενική κατάσταση, παρουσίαζε γενικευμένα δρυφάδες κνησμού και υπίκτερο .
Δεν διαπιστώθηκε ηπατοσπληνική διόγκωση ή λεμφαδενικές διογκώσεις.
Χωρίς παθολογικά ευρήματα από τη λοιπή κατά συστήματα εξέταση
ΑΠ:130/80mmHg, σφύξεις: 80/λεπτό, Θ:37,0C, SO2:97%.
ΗΚΓ εισόδου: φλεβοκομβικός ρυθμός.
Α/Α θώρακος: χωρίς ενεργό νόσο από το πνευμονικό παρέγχυμα.
Ο ασθενής υποβλήθηκε σε εκτεταμένο εργαστηριακό έλεγχο που ακολουθεί:
- Στη γεν. εξέταση αίματος ανεύρεση σταθερή ηωσινόφιλα (13-19% ΛΕΥΚΑ 6000-8000/κχ απόλυτος αρ. ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΩΝ 780-1140 )
- διαπιστώθηκε σακχαρώδης διαβήτης (γλυκόζη αίματος από 140-201mg%, και HbA1C 13.1%).
- Στο βιοχημικό έλεγχο του ήπατος αυξημένα χολοστατικά ένζυμα (↑ SAP 175-274U/L ΦΤ.40-129, γGT 150-274 U/L ΦΤ.8-61), αυξημένη με διακυμάνσεις χολερυθρίνη (ολική από 1.5 έως 3.38 mg/dl) με ελαφρά υπεροχή της αμέσου και αυξημένες με διακυμάνσεις τρανσαμινάσες (↑SGOT και ιδιαίτερα αυξημένη SGPT από 300-1000 U/L ).
- Λευκώματα ορού 7 gr/dl αλβ. 3.6gr/dl σφ. 3.4gr/dl
- ηλετροφόρηση λευκωμάτων alb. 44.25%, a1 4.43% a2 11.75% β 9.24% γ 11.50%
- ανοσοηλεκτροφόρηση και ποσοτικός ανοσοσφαιρινών, IgG 1390mg/dl IgA 233mg/dl IgM 199mg/dl
- ανοσολογικός έλεγχος (ANA, anti-DNA, SMA, ANCA, AMA, anti-LKM, anti-PR3, anti –M2, anti –MPO) κφ.
- έλεγχος θυρεοειδικής λειτουργίας κ.φ.
- Δεν διαπιστώθηκαν παθολογικές τιμές αμυλάσης αίματος και ούρων. Επίσης δεν διαπιστώθηκαν παθολογικά ευρήματα από τα νεφρά, το αναπνευστικό και γενικά εμφανής συμμετοχή άλλων συστημάτων.
- Ο έλεγχος των νεοπλασματικών δεικτών (CEA,AFP,PSA,Ca15.3, Ca19.9) δεν ανέδειξε παθολογικά ευρήματα.
- ο έλεγχος για λοιμώδη αίτια ( λοιμώδεις ηπατίτιδες,HIV, Epstein Barr, CMV) απέβη αρνητικός για οξεία λοίμωξη .
- οφθαλμολογική εξέταση χωρίς παθολογικά ευρήματα
Από τον έλεγχο επομένως συγκρατούμε:
- Στη γεν. εξέταση αίματος ανεύρεση σταθερής ηωσινοφιλίας (13-19% ΛΕΥΚΑ 6000-8000 απόλυτος αρ. ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΩΝ 780-1140 )
- Στο βιοχημικό έλεγχο του ήπατος αυξημένα χολοστατικά ένζυμα (↑ SAP 175-274U/L ΦΤ.40-129, γGT 150-274 U/L ΦΤ.8-61), αυξημένη με διακυμάνσεις χολερυθρίνη (ολική από 1.5 έως 3.38 mg/dl) με ελαφρά υπεροχή της αμέσου αυξημένες με διακυμάνσεις τρανσαμινάσες (↑SGOT και ιδιαίτερα αυξημένη SGPT από 300-1000 U/L ).
- Σακχαρώδης διαβήτης (γλυκόζη αίματος από 140-201mg%, και HbA1C 13.1%).
Το υπερηχοτομογράφημα άνω κοιλίας δεν ανέδειξε διάταση χοληδόχου πόρου ή ενδοηπατικών χοληφόρων. Στα συμπαγή όργανα δεν διαπιστώθηκαν παθολογικά ευρήματα. Προγραμματίστηκε αξονική τομογραφία άνω κάτω κοιλίας για πληρέστερο έλεγχο.
ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗ
Με τα ευρήματα αυτά η διαφορική διαγνωστική θεωρήθηκε ότι πρέπει να κινηθεί προς την κατεύθυνση διερεύνησης χολοστατικού συνδρόμου και ιδιαίτερα ενδοηπατικής χολόστασης Ο αλγόριθμος υπενθυμίζεται κατωτέρω (σχήμα 1)
ΣΧΗΜΑ 1
EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 20
Προγραμματίσθηκε βιοψία ήπατος, η οποία τελικά αναβλήθηκε προσωρινά λόγω άρνησης του ασθενούς σε πρώτη φάση, της υποχώρησης των τρανσαμινασών (σε επίπεδα 250μον. της SGPT) και εν αναμονή του υπολοίπου απεικονιστικού και εργαστηριακού ελέγχου.
ΣΧΟΛΙΟ : Εξετάστηκε το ενδεχόμενο το χολοστατικό σύνδρομο να είναι φαρμακευτικής -τοξικολογικής αιτιολογίας. Υπενθυμίζεται ότι στο ιστορικό του ασθενούς προκύπτει επαγγελματική έκθεση στο PER .
Το υπερχλωροαιθυλένιο (PER) επιδρά σημαντικά στο κεντρικό νευρικό σύστημα (προκαλεί κόπωση, απώλεια μνήμης, πονοκέφαλο, ζάλη, κώμα), τους νεφρούς, ερεθισμό ανωτέρων αναπνευστικών οδών ενώ είναι και ηπατοτοξικό (αύξηση τρανσαμινασών, οξεία ηπατίτιδα, κίρρωση ). Η Διεθνής Υπηρεσία Έρευνας για τον Καρκίνο κατατάσσει το PER ως πιθανό καρκινογόνο .
Θεωρήθηκε όμως απίθανο στον ασθενή να ευθύνεται η συγκεκριμένη ουσία δεδομένου ότι είχε σταματήσει την επαγγελματική του δραστηριότητα από 6μήνου, και απ’ ότι μας διαβεβαίωσε κατά την χρήση του PER ελάμβανε πάντοτε τα αναγκαία μέτρα προφύλαξης.
Ο απεικονιστικός έλεγχος ( CT άνω –κάτω κοιλίας και MRCP) μας ανέδειξε ευρήματα, τα οποία σε συνεκτίμηση με τα κλινικοεργαστηριακά δεδομένα ήταν ενδεικτικά συγκεκριμένης διάγνωσης.
Διακρίνεται μεγάλη ομότιμος διόγκωση του παγκρέατος σαν <<λουκάνικο>> (sausage like). Διόγκωση του παγκρέατος ως επί αυτοανόσου παγκρεατίτιδας
Λίγες μέρες αργότερα ο αναμενόμενος εργαστηριακός έλεγχος ανέδειξε υψηλό τίτλο IgG4 ( 1320mg% , φ.τ. 8-140 ) και επιβεβαιώθηκε η διάγνωση.
Διάγνωση : αυτοάνοση παγκρεατίτιδα στα πλαίσια συνδρόμου IgG4
ΒΡΑΧΕΙΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΤΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ IgG4-RD (IgG4-Related Disease )
Τα νοσήματα τα οποία σχετίζονται με την ανοσοσφαιρίνη G4 (IgG4-RD-IgG4-Related Disease ) συνιστούν ένα σύνδρομο άγνωστης αιτιολογίας το οποίο αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο.
Αποτελείται από ένα σύνολο διαταραχών (νοσημάτων) που αφορούν συγκεκριμένα
1.παθολογοανατομικά, 2. ορολογικά και 3.κλινικά χαρακτηριστικά
Αυτές οι διαφορετικές παθήσεις θεωρούνταν μέχρι πρόσφατα ότι είναι άσχετες μεταξύ τους.
- Τα κοινά χαρακτηριστικά τους περιλαμβάνουν
1.τοπικό οίδημα των εμπλεκόμενων οργάνων,
2. λεμφοκυτταρική διήθηση εμπλουτισμένη με IgG4-θετικά πλασματοκύτταρα
3. ποικίλου βαθμού ίνωση η οποία έχει ένα χαρακτηριστικό “storiform”*μοντέλο.
4. αυξημένες συγκεντρώσεις IgG4 ορού βρέθηκαν σε 60- 70% των ασθενών με IgG4-RD.
- Άλλα κοινά χαρακτηριστικά
Η πλειονότητα των ασθενών ανταποκρίνονται στα γλυκοκορτικοειδή, ιδίως στα πρώτα στάδια της νόσου και η ανταπόκριση στα γλυκοκορτικοειδή έχει θεωρηθεί από πολλούς και ως διαγνωστικό κριτήριο.
ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ
Η επιδημιολογία της νόσου παραμένει σε μεγάλο βαθμό ασαφής.
Τα νοσήματα IgG4-RD περιγράφονται πιο συχνά σε μεσήλικες και ηλικιωμένους άνδρες.
H τύπου 1 αυτοάνοση παγκρεατίτιδα (IgG4 που σχετίζεται με παγκρεατίτιδα), είναι η πιο συχνή και η καλύτερα μελετημένη ομάδα.
ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ
Η παθογένεση των νοσημάτων που σχετίζονται με την IgG4 (IgG4-RD) είναι ελάχιστα κατανοητή. Υπάρχουν ευρήματα που συμφωνούν τόσο με αυτοάνοση διαταραχή όσο και με αλλεργική διαταραχή.
Η IgG4 υποτίθεται ότι έχει ρόλο στην ανοχή σε αλλεργιογόνα και σε αποκρίσεις σε ορισμένους μολυσματικούς παράγοντες, αλλά ο φυσιολογικός της ρόλος δεν είναι πλήρως κατανοητός.
Ένας ειδικός στόχος πυροδότησης αυτοανοσίας δεν έχει αναγνωρισθεί και δεν είναι σαφές αν τα αντισώματα IgG4 είναι παθογόνα.
Θα πρέπει να τονιστεί ότι οι αυξήσεις των συγκεντρώσεων των IgG4 στον ορό και τους ιστούς δεν είναι ειδικές στα νοσήματα IgG4-RD και ανιχνεύονται επίσης σε πολλές άλλες παθήσεις όπως η νόσος του Castleman, αλλεργικές διαταραχές, το σύνδρομο Churg-Strauss, η σαρκοείδωση, αυτοάνοσα νοσήματα, αγγειίτιδες ακόμα και λοιμώξεις. Ως συνέπεια των ανωτέρω, η ευαισθησία, η ειδικότητα και η θετική διαγνωστική αξία της υψηλής τιμής IgG4 έχει μεγάλο εύρος σε διάφορες μελέτες και η οριστική διάγνωση τίθεται και δια της διαδικασίας του αποκλεισμού.
Ευρήματα σε παθήσεις IgG4-RD υποδηλώνοντας αυτοανοσία, υπήρξαν ιδιαίτερα εμφανή σε ασθενείς με τύπου 1 αυτοάνοση παγκρεατίτιδα (IgG4 παγκρεατίτιδα), και σε συστηματικό IgG4 σύνδρομο, όπου διαπιστώθηκε σχέση ιστοσυμβατότητας συγκεκριμένου αντιγόνου τάξης ΙΙ με το γονότυπο.
Ανιχνεύθηκαν συχνά αντιπυρηνικά αντισώματα, και περιγράφηκαν αυτοαντισώματα ενάντια στη λακτοφερίνη και στην καρβονική ανυδράση ΙΙ.
Μερικές μελέτες έχουν δείξει τον πιθανό ρόλο της συμμετοχής του ελικοβακτηριδίου του πυλωρού λόγω μοριακής μίμησης.
Έχει αναφερθεί εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων στο πάγκρεας, νεφρούς, καθώς και σε ορισμένους άλλους προσβεβλημένους ιστούς.
Ωστόσο, οι μελέτες αυτοαντισωμάτων ήταν αντιφατικές και δεν υπάρχει καμία οριστική απόδειξη για τον ρόλο της αυτοανοσίας σε αυτή τη νόσο.
Ενδείξεις αλλεργικής αντίδρασης περιλαμβάνουν τα αυξημένα επίπεδα των Th2 κυτταροκινών σε προσβεβλημένους ιστούς και οι αυξημένες ποσότητες IgE στον ορό. Επιπλέον, οι ασθενείς με IgG4-RD έχουν αυξημένο επιπολασμό της αλλεργικής ρινίτιδας και βρογχικού άσθματος. Υπάρχει αυξημένο πλήθος Τ ρυθμιστικών κυττάρων (Tregs) στο περιφερικό αίμα και αύξηση των επιπέδων των κυτταροκινών που παράγονται από τα Tregs, περιλαμβανομένης της ιντερλευκίνης (IL) -10 και ΤGF-β σε προσβεβλημένους ιστούς.
Οι Th2 κυτοκίνες, τα Tregs, και η IL-10 βοηθούν στην παραγωγή IgG4. Μέχρι και στο 40% των ασθενών με IgG4-RD έχουν περιφερική ηωσινοφιλία.
ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ
Τα νοσήματα που σχετίζονται με την IgG4 (IgG4-RD) προκαλούν διαταραχές που μπορεί να περιλαμβάνουν ένα ή πολλαπλά όργανα.
Οι ασθενείς παρουσιάζονται συχνά με υποξεία ανάπτυξη μιας μάζας στο προσβεβλημένο όργανο (π.χ., ένας ψευδοόγκος στον οφθαλμικό κόγχο, μία νεφρική μάζα που μοιάζει με καρκίνωμα των νεφρικών κυττάρων, ή οζώδεις αλλοιώσεις στον πνεύμονα) ή διάχυτη διόγκωση ενός οργάνου (π.χ., το πάγκρεας).
Πολλαπλά όργανα επηρεάζονται στο 60 -90% των ασθενών με IgG4-RD.
Οι προσβεβλημένοι ιστοί μοιράζονται συγκεκριμένα παθολογο-ανατομικά, ορολογικά, και κλινικά χαρακτηριστικά, (όπως αναφέρονται προηγουμένως) ασχέτως οργάνου, με ένα τρόπο ανάλογο προς την συστηματική προσβολή της σαρκοείδωσης, μιας διαταραχής με κοινά ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά στους διαφόρους ιστούς που προσβάλλονται.
Η λεμφαδενοπάθεια είναι κοινή, και τα συμπτώματα άσθματος ή αλλεργίας εμφανίζονται στο 40% περίπου των ασθενών (ο ασθενής μας είχε άσθμα).
Οι ασθενείς συχνά αισθάνονται καλά κατά τη στιγμή της διάγνωσης λόγω του ότι δεν υπάρχει πυρετός ή άλλα συστηματικά συμπτώματα.
Η διάγνωση της IgG4-RD νόσου συχνά γίνεται τυχαία βασιζόμενη σε ακτινολογικά ή ιστοπαθολογικά ευρήματα
Η νοσολογική αυτή οντότητα θεωρείται ασυνήθιστη, αλλά τα τελευταία χρόνια όλο και περισσότερο αναγνωρίζεται.
Πολλές από τις αρχικές παρατηρήσεις σχετικά με την εν λόγω οντότητα έγιναν σε ασθενείς με αυτοάνοση παγκρεατίτιδα, η οποία συχνά παρουσιάζεται ως μάζα στο παγκρέατος ή ως ανώδυνος αποφρακτικός ίκτερος και μπορεί να θεωρηθεί λανθασμένα ως καρκίνος του παγκρέατος.
Πρόσθετες μελέτες έχουν επικεντρωθεί σε ασθενείς με συμμετοχή του δακρυϊκού και των σιελογόνων αδένων, παλαιότερα ονομαζόμενης νόσος Mikulicz, η οποία πιστεύεται ότι είναι ένα υποσύνολο του συνδρόμου Sjögren. Αυτοί οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάζονται, για παράδειγμα, με διόγκωση παρωτίδας ή του υπογναθίου αδένα.
Οι όροι IgG4 δακρυοαδενίτιδα και IgG4 σιελαδενίτιδα χρησιμοποιούνται τώρα στη θέση της νόσου του Mikulicz.
Διαφορετικές παθήσεις θεωρούνταν μέχρι πρόσφατα ότι είναι άσχετες μεταξύ τους αλλά σήμερα τα νοσήματα τα συσχετιζόμενα με IgG4-RD θεωρούνται ότι σχετίζονται μεταξύ τους . Με την επικρατούσα ταξινόμηση και ονοματολογία περιλαμβάνουν τις κάτωθι παθολογικές οντότητες:
• Τον τύπο 1 της αυτοάνοσης παγκρεατίτιδας
(IgG4 που σχετίζεται με παγκρεατίτιδα)
• Την IgG4 που σχετίζεται με σκληρυντική χολαγγειίτιδα
• Τη νόσο του Mikulicz (IgG4 που σχετίζεται με δακρυαδενίτιδα και σιελαδενίτιδα)
• Τη σκληρυντική σιελαδενίτιδα (όγκος του Kuttner , που σχετίζεται με νόσο IgG4 του
υπογναθίου αδένα)
• Το φλεγμονώδη ψεδοόγκο του οφθαλμικού κόγχου (IgG4 που σχετίζεται με φλεγμονή
του οφθαλμικού κόγχου ή φλεγμονώδη ψευδοόγκο του οφθαλμικού κόγχου).
• Τη χρόνια σκληρυντική δακρυαδενίτιδα (διόγκωση του δακρυϊκού αδένα , IgG4
που σχετίζεται με δακρυαδενίτιδα)
• Μια υποομάδα ασθενών με «ιδιοπαθή» οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση (νόσος Ormond)
και συναφών συνδρόμων (IgG4 που σχετίζεται με οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση,
IgG4 που σχετίζεται με μεσεντερίτιδα).
• Τη χρόνια σκληρυντική αορτίτιδα και περιαορτίτιδα (IgG4 που σχετίζεται με
αορτίτιδα ή περιαορτίτιδα)
• Τη θυρεοειδίτιδα του Riedel (IgG4 που σχετίζεται με νόσο του θυρεοειδούς).
- Οι ενδοθωρακικές εκδηλώσεις της IgG4- RD ποικίλουν και παρατηρείται συμμετοχή τόσο του πνευμονικού παρεγχύματος, με τη μορφή πνευμονικών οζιδίων, πνευμονικών μαζών, σκιάσεων δίκην θαμβής υάλου, διηθημάτων και πυκνώσεων, πάχυνσης των βρογχοαγγειακών δομών, όσο και των κεντρικών αεραγωγών, με στένωση, απόφραξη, βρογχιεκτασίες καθώς και του υπεζωκότα, με πλευριτική συλλογή ή οζώδεις βλάβες και του μεσοθωρακίου.
Η πυλαία και η μεσοθωρακική λεμφαδενοπάθεια είναι η πιο κοινή ενδοθωρακική εκδήλωση της νόσου ενώ αντίθετα, η ινώδης μεσοθωρακίτιδα είναι σπανιότερη
• Τη IgG4 που σχετίζεται με νεφρική νόσο (συμπεριλαμβανομένων της διάμεσης σωληναριακής νεφρίτιδας και της δευτεροπαθούς μεμβρανώδους σπειραματονεφρίτιδας που σχετίζονται με την IgG4)
• Τη IgG4 που σχετίζεται με υποφυσίτιδα
• Τη IgG4 που σχετίζεται με παχυμηνιγγίτιδα
Υπάρχει αλληλοεπικάλυψη των κλινικών συνδρόμων IgG4 όπως απεικονίζεται στο κατωτέρω σχήμα 2.
ΣΧΗΜΑ 2 : Kamizawa WJ Gastroenterology 2009 (προσαρμογή)
Λόγω ότι οι οντότητες αυτές είναι σχετικά νέες έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορα ονόματα που αναφέρονται κατωτέρω.
• Νοσήματα που σχετίζονται με την IgG4
• Συστηματική IgG4 νόσος
• IgG4-σύνδρομο
• Νοσήματα συνδεόμενα με την IgG4
• Σκληρυντική IgG4 νόσος
• Συστηματική σκληρυντική IgG4 νόσος
• Αυτοάνοση IgG4 νόσος
• Πολυοργανικό λεμφοϋπερπλαστικό IgG4 σύνδρομο
• Υπερ-IgG4 νόσος
• Συστηματική IgG4 νόσος που σχετίζεται με πλασματοκυτταρικό σύνδρομο
• Συστηματική IgG4 νόσος που σχετίζεται με σκληρυντικό σύνδρομο
• Πολυεστιακή ινωσκλήρυνση
• Πολυεστιακή ιδιοπαθής ινωσκλήρυνση
Το 2011 έγινε πρόταση διαγνωστικών κριτηρίων για την IgG4-RD ( CDC Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease) η οποία περιελάμβανε τα κάτωθι κριτήρια.
- Χαρακτηριστική διάχυτη ή εντοπισμένη διόγκωση ενός ή περισσοτέρων οργάνων
- Αυξημένη συγκέντρωση IgG4 (>135mg/dl)
- Ιστολογικά ευρήματα: σημαντική διήθηση από λεμφοκύτταρα, πλασματοκύτταρα και ίνωση
Οριστική διάγνωση θεωρείται αν υπάρχουν και τα 3 κριτήρια
Πιθανή διάγνωση αν υπάρχουν το 1+2 ή 1+3
Ωστόσο, είναι πάντοτε σημαντικό να διαφοροποιηθεί το IgG4-RD από κακοήθεις όγκους κάθε οργάνου (π.χ. καρκίνος, λέμφωμα) και παρόμοιες ασθένειες (π.χ. σύνδρομο Sjögren, πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα, νόσος του Castleman, δευτερογενής οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση, κοκκίνωση του Wegener, σαρκοείδωση και Churg-Strauss σύνδρομο) με πρόσθετη ιστοπαθολογική εξέταση.
IgG4 αυτοάνοση παγκρεατίτιδα (Autoimmune pancreatitis -AIP)
Πρώτη αναφορά του όρου «αυτοάνοση παγκρεατίτιδα» έγινε από τον Yoshida το 1995 και είναι το συχνότερο και το πλέον καλά μελετημένο σύνδρομο.
Ο επιπολασμός αυτής της κατάστασης στην Ιαπωνία εκτιμάται ότι είναι 0,82 ανά 100.000 άτομα, αλλά αυτό είναι πιθανό να είναι υποτιμημένο καθώς η κλινική αναγνώριση αυτής της διαταραχής αυξάνεται .
Διακρίθηκαν δύο τύποι αυτοάνοσης παγκρεατίτιδας (AIP). Η μορφή που σχετίζεται με το IgG4-RD είναι τύπου 1 AIP, που επίσης χαρακτηρίζεται ως λεμφοπλασματική παγκρεατίτιδα σκλήρυνσης κατά πλάκας.
Το AIP εκτιμάται ότι αντιπροσωπεύει το 2% των ασθενών με χρόνια παγκρεατίτιδα. Εμφανίζεται συχνά ως παγκρεατική μάζα ή ως ανώδυνος αποφρακτικός ίκτερος και μπορεί να εκληφθεί ως καρκίνος του παγκρέατος. Μερικοί ασθενείς με AIP τύπου 1 παρουσιάζουν οξεία, υποτροπιάζουσα ή χρόνια παγκρεατίτιδα και η AIP συχνά σχετίζεται με σακχαρώδη διαβήτη.
Η διαφοροποίηση του AIP από το αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος είναι μερικές φορές δύσκολη με βάση κλινικές παρουσιάσεις. Ο ανώδυνος ίκτερος, για παράδειγμα, είναι κοινός και στα δύο. Πολλοί ασθενείς έχουν υποβληθεί σε επεμβάσεις Whipple, με σκοπό την αντιμετώπιση του καρκίνου του παγκρέατος. Τα θετικά στο IgG4 κύτταρα πλάσματος μπορούν επίσης να βρεθούν στον ασθενή παγκρεατικό ιστό σε αυτές τις καταστάσεις, αν και σε μικρότερο βαθμό από ό, τι στο AIP. Αυξημένα επίπεδα IgG4 στον ορό (> 135 mg / dL) μπορούν επίσης να παρατηρηθούν σε ορισμένους ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος, αν και συνήθως είναι λιγότερο από το διπλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου.
Επομένως , μόνο τα αυξημένα επίπεδα IgG4 στον ορό δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον αποκλεισμό της διάγνωσης της κακοήθειας του παγκρέατος .
Τα ακτινολογικά χαρακτηριστικά του τύπου I AIP με CT περιλαμβάνουν διάχυτη διόγκωση του παγκρέατος και εικόνες «σε σχήμα λουκάνικου».
Η αυτοάνοση παγκρεατίτιδα (AIP) έχει αναφερθεί με ποικιλία ονομάτων, συμπεριλαμβανομένης της σκληρυντικής παγκρεατίτιδας, της όγκου παγκρεατίτιδας και της μη αλκοολικής καταστροφικής παγκρεατίτιδας, ανάλογα εν μέρει με τα συγκεκριμένα παθολογικά ευρήματα και την παρουσία εξωπαγκρεατικών εκδηλώσεων. Ωστόσο, γενικά πιστεύεται ότι η παθολογική ετερογένεια μπορεί να αντικατοπτρίζει διαφορετικά στάδια ή εκδηλώσεις της ίδιας νόσου.
Μεταξύ των ασθενών με AIP έχει παρατηρηθεί διήθηση και άλλων οργάνων από θετικά IgG4 πλασματοκύτταρα. Τα επίπεδα IgG4 στον ορό είναι αυξημένα περισσότερο από δύο φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο στους περισσότερους ασθενείς.
Παρόλο που παλαιότερες αναφορές συνδέουν την αυτοάνοση παγκρεατίτιδα με πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα (PSC), αναγνωρίζεται πλέον ότι οι ανωμαλίες της ενδοηπατικής και εξωηπατικής χοληφόρου οδού με στενώσεις οφείλονται συχνότερα στην χολαγγειίτιδα που σχετίζεται με IgG4
Έως ένα τρίτο των ασθενών με ευρήματα ενδεικτικά PSC βρέθηκε να έχουν αυξημένα επίπεδα IgG4 σε σύγκριση με το 1% σε άλλες χρόνιες ηπατικές παθήσεις.
Παγκρεατικές εκδηλώσεις – Μια ποικιλία εκδηλώσεων που σχετίζονται με το πάγκρεας και τη χοληφόρο οδό έχουν περιγραφεί σε ασθενείς με αυτοάνοση παγκρεατίτιδα (AIP).
Μια παγκρεατική μάζα που μπορεί να συγχέεται με το καρκίνωμα του παγκρέατος ή το λέμφωμα.
Ήπιος κοιλιακός πόνος με ή χωρίς προσβολές οξείας παγκρεατίτιδας και χρόνιας παγκρεατίτιδας. Η υποτροπιάζουσα παγκρεατίτιδα είναι συχνή (25 τοις εκατό σε μια σειρά 87 ασθενών). Αν και η υποτροπή είναι συχνή, η AIP δεν αποτελεί συχνή αιτία ιδιοπαθούς υποτροπιάζουσας παγκρεατίτιδας, τουλάχιστον στις δυτικές χώρες.
Συχνά παρατηρούνται εκδηλώσεις της χοληφόρου οδού – Η πιο κοινή εκδήλωση της AIP είναι ο αποφρακτικός ίκτερος. Ο όρος χολαγγειίτιδα που σχετίζεται με IgG4 (IAC) έχει προταθεί για τις εκδηλώσεις της χοληφόρου οδού του AIP.
Άλλες εκδηλώσεις – Ένας αριθμός άλλων οργάνων μπορεί να εμπλακεί σε ασθενείς με AIP. Σε αυτά περιλαμβάνονται οι σιελογόνιοι αδένες (σύνδρομο Sjögren), οι όζοι των πνευμόνων, η αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα και οι νεφροί .
Διακεκριμένα κλινικά προφίλ – Η αυτοάνοση παγκρεατίτιδα ταξινομείται σε δύο τύπους.
Στο AIP τύπου 1, το πάγκρεας εμπλέκεται ως μέρος μιας συστηματικής θετικής IgG4 νόσου και πληροί τα κριτήρια HISORt.
Ο τύπος 2 AIP χαρακτηρίζεται από ιστολογικά επιβεβαιωμένη ιδιοπαθής κεντρική παγκρεατίτιδα αγωγών συχνά με κοκκιοκυτταρικές βλάβες, αλλά χωρίς θετικά IgG4 κύτταρα και χωρίς συστηματική εμπλοκή. Ο τύπος 2 AIP σχετίζεται συχνότερα με τη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου από τον τύπο 1. Στον κατωτέρω πίνακα 1 παρατίθενται ορισμένα βασικά χαρακτηριστικά των δύο τύπων.
ΔΙΑΓΝΩΣΗ – Η αυτοάνοση παγκρεατίτιδα (AIP) θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στη διαφορική διάγνωση των ασθενών που παρουσιάζουν τα ποικίλα συμπτώματα που αναφέρονται στο πάγκρεας και στη χοληφόρο οδό που περιγράφονται παραπάνω, ιδιαίτερα σε εκείνους με άλλες αυτοάνοσες καταστάσεις. Η σωστή διάγνωση μπορεί να βοηθήσει στην αποτροπή των συνεπειών της προοδευτικής νόσου και της περιττής χειρουργικής επέμβασης. Ένα σημαντικό μέρος της διαφορικής διάγνωσης είναι η διάκριση του AIP από τον καρκίνο του παγκρέατος .
Συνήθως απαιτείται βιοψία του παγκρέατος για τη διαπίστωση της διάγνωσης και αποτελεί ένα από τα συστατικά των διαγνωστικών κριτηρίων της Mayo Clinic HISORt (βλ. Παρακάτω). Η αναρρόφηση λεπτής βελόνας με οδηγό ενδοσκοπικού υπερήχου (EUS) μπορεί να είναι μια επιλογή για λήψη ιστολογικών δειγμάτων από το πάγκρεας. Σε μια μελέτη 44 ασθενών με AIP, 19 (43 τοις εκατό) είχαν ευρήματα ιστολογικής εξέτασης δειγμάτων που ελήφθησαν κατά τη διάρκεια του EUS FNA που έδειξαν ευρήματα AIP (14 δείγματα έδειξαν λεμφοπλασματική σκλήρυνση παγκρεατίτιδας, δύο δείγματα με θετικά IgG4 κύτταρα πλάσματος και τρία δείγματα και με τα δύο ). Παρά τη χαμηλή ευαισθησία (43 τοις εκατό), το EUS FNA μπορεί να έχει κάποιο ρόλο, εφόσον, εάν είναι θετικό, μπορεί να επιτρέψει στους ασθενείς να αποφύγουν τη χειρουργική επέμβαση.
Η παρουσία ανοσοχρώσης για IgG4 σε διηθήματα κυττάρων πλάσματος τόσο στο πάγκρεας όσο και στους εξωπαγκρεατικούς ιστούς παρέχει υποστήριξη για τη διάγνωση.
Έχουν προταθεί διαγνωστικά κριτήρια από διάφορες ομάδες, συμπεριλαμβανομένης της Ιαπωνικής Εταιρείας Παγκρέατος, μιας ομάδας εμπειρογνωμόνων από την Κορέα και της κλινικής Mayo στις Ηνωμένες Πολιτείες . Κανένα από τα προτεινόμενα διαγνωστικά κριτήρια δεν είναι 100% ευαίσθητο.
Τα διαγνωστικά κριτήρια που προτείνονται από την κλινική Mayo (τα κριτήρια “HISORt”) χρησιμοποιούνται συχνότερα στις Ηνωμένες Πολιτείες και περιλαμβάνουν την παρουσία ενός ή περισσοτέρων από τα ακόλουθα (πίνακας 2).
| Σύνοψη κριτηρίων για τη διάγνωση της αυτοάνοσης παγκρεατίτιδας (αναθεωρημένα κριτήρια HISORt -πρόταση της Mayo Clinic) (Η) Ιστολογία (Histology) που υποδηλώνει την αυτοάνοση παγκρεατίτιδα (I) Παγκρεατική απεικόνιση ( imaging) ενδεικτική της αυτοάνοσης παγκρεατίτιδας (S) Ορολογικά ευρήματα (Serology): IgG4 ≥ 2 φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού (O) Άλλη συμμετοχή οργάνων (Other) : στενώσεις χοληφόρων, εμπλοκή παρωτιδίων / δακρυϊκού αδένα, λεμφαδενοπάθεια του μεσοθωρακίου, οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση (Rt) Απόκριση στη θεραπεία με στεροειδή ( Response to steroid treatment ): αξιοσημείωτη βελτίωση παγκρεατικών και εξωπαγκρεατικών εκδηλώσεων |
Πίνακας 2 Προσαρμογή από: Chari ST, Takahashi N, Levy MJ, et al. Chari ST, Takahashi N, Levy MJ, et al. A diagnostic strategy to distinguish autoimmune pancreatitis from pancreatic cancer. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7:1097.
Ερωτήματα και διαγνωστικά <<κενά>> στο περιστατικό. Σύμφωνα με τα κριτήρια HISORt είναι απαραίτητη η βιοψία παγκρέατος, μια προσέγγιση η οποία δεν γίνεται πολύ συχνά στα νοσοκομεία μας. Θεωρούμε πάντως ότι θα έπρεπε να υποβληθεί ο ασθενής τουλάχιστον σε βιοψία ήπατος, για τυχόν συνύπαρξη σκληρυντικής χολαγγειίτιδας, η οποία μπορεί να εμφανιστεί ως μέρος της IgG4-RD. Η χολαγγειίτιδα που σχετίζεται με το IgG4 είναι η πιο συχνή εξωπαγκρεατική εκδήλωση του τύπου 1 AIP, η οποία υπάρχει σε πάνω από το 70% αυτών των ασθενών, γεγονός που πιθανόν θα άλλαζε την πρόγνωση και ενδεχομένως σε περίπτωση υποτροπής την θεραπευτική προσέγγιση.
ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΥΤΟΑΝΟΣΗΣ ΠΑΓΚΡΕΑΤΙΤΙΔΑΣ
- 30% των ασθενών παρουσιάζει αυτόματη ύφεση
Ενδείξεις θεραπείας: αποφρακτικός ίκτερος, συμπτώματα από εξωπαγκρεατική εντόπιση
Η απάντηση στη θεραπεία (2-4 εβδομάδες) αποτελεί διαγνωστικό κριτήριο
- Κλασσική θεραπεία αποτελούν τα κορτικοστεροειδή
Πρεδνιζολόνη 40mg/ημέρα για 2-4 εβδομάδες
Σταδιακή μείωση έως 2.5-5mg/ημέρα μέσα σε περίοδο 2-3 μήνες
ΑΛΛΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΕ ΥΠΟΤΡΟΠΕΣ
Σε ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν στα κορτικοειδή ή υποτροπίασαν, έχουν χορηγηθεί σε συνδυασμό rituximap (υπάρχουν αρκετές αναφορές με αξιόλογη ανταπόκριση), azathioprine και mycophenolate.
ΠΡΟΓΝΩΣΗ
Αμφίβολη , εξαρτάται από την συμμετοχή και άλλων οργάνων
Λίγοι ασθενείς παρουσιάζουν αυτόματη ύφεση
Πολλοί ασθενείς παρουσιάζουν υποτροπή (κατά την βιβλιογραφία – 50%)
Ασθενείς με κίρρωση και πυλαία υπέρταση έχουν αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα
Βαρύτερη πρόγνωση επί ύπαρξης αορτικών ανευρυσμάτων
Ο ΑΣΘΕΝΗΣ ΜΑΣ
Δύο εβδομάδες μετά ημερήσια χορήγηση 40mg πρεδνιζολόνης στον εργαστηριακό έλεγχο είχαμε τα ακόλουθα ευρήματα.
Γενική εξέταση αίματος χωρίς ηωσηνοφιλία (ΛΕΥΚΑ 16.000/κχ-αποδόθηκαν στη λήψη κορτικοειδών)
φυσιολογικός βιοχημικός έλεγχος του ήπατος
Βελτιώθηκε η σακχαραιμία (παρά τη χορήγηση κορτικοειδών) και αντιμετωπίστηκε μόνο με δίαιτα.
Ένα χρόνο μετά, και ενώ η δοσολογία των κορτικοειδών ήταν 10 mg /ημ. σε νέο απεικονιστικό έλεγχο με αξονική τομογραφία ανέδειξε ύφεση της διόγκωσης του παγκρέατος κατά 80%.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
- H. Umehara, K. Okazaki, Y. Masaki, et al., “Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease (IgG4-RD), 2011,”
- Int J Rheumatol. 2012; 2012: 357071.
- Are Classification Criteria for IgG4-RD Now Possible? The Concept of IgG4-Related Disease and Proposal of Comprehensive Diagnostic Criteria in Japan Kazuichi Okazaki ,* and Hisanori Umehara
Modern Rheumatology, vol. 22, no. 1, pp. 21–30, 2012.
- Management of Autoimmune Pancreatitis Venkata S. Akshintala and Vikesh K. Singh
Division of Gastroenterology, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland -Clinical Gastroenterology and Hepatology 2019;17:1937–1939
- International Consensus Diagnostic Criteria for Autoimmune Pancreatitis Guidelines of the International Association of Pancreatology Pancreas & Volume 40, Number 3, April 2011
- Diagnosis of autoimmune pancreatitis using its five cardinal features: introducing the Mayo Clinic’s HISORt criteria J Gastroenterology 2007 May;42 Suppl 18:39-41.
- Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality. Proposal of the concept of autoimmune pancreatitis Yoshida K Dig Dis Sci. 1995 Jul;40(7):1561-8
